不可小覷的免疫衰老：人老可能導(dǎo)致疫苗無(wú)效

不可小覷的免疫衰老：人老可能導(dǎo)致疫苗無(wú)效

由于免疫系統(tǒng)衰老，疫苗對(duì)老年人的效用更低。比起研發(fā)老年人專用疫苗，科學(xué)家認(rèn)為，研發(fā)能增強(qiáng)老年人免疫功能的藥物更重要，用途也更廣。

和皮膚一起衰老的，還有免疫系統(tǒng)。|圖蟲創(chuàng)意

作者 | 趙蓓 免疫學(xué)博士

最近，韓國(guó)流感疫苗致多人死亡事件引發(fā)關(guān)注。截至10月31日，死亡人數(shù)上升至83人，其中70歲以上的有71人(占比85.5%)。除了疫苗本身可能的質(zhì)量問(wèn)題，也提醒了我們一個(gè)事實(shí)：疫苗對(duì)于年輕人和老年人的作用存在差異。

而這也是新冠病毒(COVID19)疫苗研發(fā)的一個(gè)難點(diǎn)。

漸增的年齡，和衰老的免疫系統(tǒng)

隨著人年齡增長(zhǎng)，我們經(jīng)歷著聽(tīng)力減弱、皮膚松弛、關(guān)節(jié)損傷等一系列身體變化，甚至免疫系統(tǒng)的活力也逐漸降低，這一現(xiàn)象被稱為“免疫衰老”。這也是老年人成為新冠病毒感染和致死主要對(duì)象的原因。

面對(duì)美國(guó)新冠疫情失控，以及歐洲第二輪疫情高峰的出現(xiàn)，疫苗研發(fā)在各國(guó)開(kāi)展得如火如荼，被寄望成為扭轉(zhuǎn)局面的救命稻草。

然而，像疫苗這種“通過(guò)主動(dòng)調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)，以預(yù)防真正病毒攻擊”的手段，在老年人群體中的效果通常遠(yuǎn)不如年輕人——老年人對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)常常更弱。即老年人的免疫系統(tǒng)更難被疫苗調(diào)動(dòng)。

這意味著，疫苗可能無(wú)法保護(hù)最需要保護(hù)的人。

那么，免疫系統(tǒng)是如何衰老的呢  

我們的身體對(duì)大部分病原體都有天然的抵抗力，盡管環(huán)境里都是病原體，我們大部分時(shí)候仍然活得好好的。

而人的免疫系統(tǒng)分為先天免疫和獲得性免疫兩大部分。前者是通用免疫，當(dāng)身體遇到外來(lái)物入侵(比如皮膚、粘膜)時(shí)，先天免疫就會(huì)迅速響應(yīng)。但是，它雖然響應(yīng)快，卻能力有限，經(jīng)常被突破。比如，遇到新冠病毒，它就頂不住了。

后者則是身體后天習(xí)得的免疫，就是對(duì)一些沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的病原體，身體要先和它交手一次，學(xué)習(xí)一番，才能獲得對(duì)它的免疫。獲得性免疫的力量非常強(qiáng)大，只要身體能在“學(xué)習(xí)”中扛住病原體攻擊，以后再遇到相同病原體，就完全不在話下了。比如，天花和水痘等傳染病，得過(guò)一次一般就不會(huì)再得了。

當(dāng)身體受到外來(lái)病原體——比如病毒入侵時(shí)，先天免疫和獲得性免疫會(huì)協(xié)同抵抗。

在先天免疫系統(tǒng)中，吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞，會(huì)先識(shí)別甚至吞噬病毒，并分泌大量細(xì)胞因子，召喚更多不同功能的免疫細(xì)胞加入戰(zhàn)斗。其中一些細(xì)胞，比如吞噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞，還會(huì)將這些病毒的抗原(能引起抗體生成的物質(zhì))傳遞給隨后趕來(lái)的T細(xì)胞和B細(xì)胞，它們是獲得性免疫細(xì)胞的代表。

T細(xì)胞和B細(xì)胞(圖為B細(xì)胞產(chǎn)生抗體)是免疫細(xì)胞的代表，以成熟的部位得名，前者成熟于胸腺(英文thymus)，后者成熟于骨髓(英文bone marrow)。兩者均是明星免疫細(xì)胞。|圖蟲創(chuàng)意

這兩種細(xì)胞不僅能產(chǎn)生抗體和細(xì)胞因子，快速消滅病毒，還能形成特異的記憶細(xì)胞，以備再次遇到相同的病毒之后，可以快速響應(yīng)。

在免疫系統(tǒng)消滅病毒時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)在身體局部聚集，形成紅腫熱痛，這就是我們通常所說(shuō)的炎癥。其間分泌的促炎性因子，如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子α等，能夠促進(jìn)對(duì)病原微生物的清除，但過(guò)度的炎癥則可能會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，甚至危及生命。而另一類抑炎性因子，如白細(xì)胞介素-10，則可以防止過(guò)度炎癥，維持身體環(huán)境平衡。

這些因素共同構(gòu)成了我們的免疫力。

而隨著年齡增長(zhǎng)，我們的免疫功能又會(huì)發(fā)生什么變化？對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)又有何影響呢？

相比年輕人，老年人的免疫衰老主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：

初始T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量變少。疫苗主要是刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，只有機(jī)體中存在大量的、受體多樣性高的B細(xì)胞，識(shí)別抗原的幾率才越大，才能形成具有靶向性(指向性)的抗體以及記憶性B細(xì)胞。——B細(xì)胞變少無(wú)疑會(huì)削弱這種作用。

接種疫苗后容易出現(xiàn)慢性低度炎癥。老年人體內(nèi)衰老壞死的細(xì)胞不能及時(shí)被清除，即會(huì)持續(xù)性地刺激免疫系統(tǒng)，造成免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)一直不斷地分泌促炎性細(xì)胞因子，免疫反應(yīng)無(wú)法終止。后果就是在下次病原微生物攻擊人體時(shí)，免疫系統(tǒng)無(wú)法做出反應(yīng)，也就是免疫功能障礙。

這些導(dǎo)致疫苗在老年人和年輕人中，會(huì)產(chǎn)生不一樣的效果。

“免疫衰老”下的疫苗研發(fā)：

專用疫苗，還是逆轉(zhuǎn)衰老的輔助藥物？

對(duì)于新冠病毒，當(dāng)前全球在測(cè)試中的疫苗約有50種，但科學(xué)家們?nèi)圆荒艽_定疫苗對(duì)于老年人是否同樣有效。

位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋的生物公司Moderna正在研發(fā)的疫苗之一“mRNA-1273”，在40名年齡56歲以上的受試者中產(chǎn)生的抗體水平和更年輕的受試者相仿。北京科興生物(biotech Sinovac)所研發(fā)的疫苗“CoronaVac”，在一期二期測(cè)試中對(duì)421名年齡在60~89歲的老年人進(jìn)行了免疫，并在9月份宣布疫苗在老年人和年輕人群體中的效果并無(wú)區(qū)別。

然而，位于德國(guó)美因茨的制藥公司Pfizer和BioNTech在一期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，疫苗“BNT162b2”在年長(zhǎng)的受試人群中誘導(dǎo)的抗體水平僅為年輕人的一半?？梢源_定的是，接種疫苗后的老年人產(chǎn)生的抗體水平比同齡人感染病毒所引發(fā)的抗體水平要高，但這仍不足以說(shuō)明“BNT162b2”誘發(fā)的抗體是否足夠保護(hù)老年人抵抗真正的病毒來(lái)襲。

大部分正在研發(fā)的疫苗都有老年組受試者，但是最新出現(xiàn)的18個(gè)候選疫苗在臨床試驗(yàn)中竟有超過(guò)一半沒(méi)有設(shè)置老年組，這樣的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大大增加了疫苗對(duì)老年人的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

一些在研疫苗，對(duì)老年人可能存在隱患。|圖蟲創(chuàng)意

面對(duì)老年人免疫衰老的現(xiàn)象，科學(xué)家們也在積極尋找策略。

主要包括以下兩個(gè)方面：

(一)首先是如何增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的老年人的免疫反應(yīng)。

根據(jù)流感疫苗研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)，通常對(duì)老年人采用增加免疫刺激成分(如佐劑)或者提高病毒抗原劑量的方式，達(dá)到預(yù)期的抗體水平。

另外一些科學(xué)家則轉(zhuǎn)而研發(fā)增強(qiáng)老年人免疫系統(tǒng)功能的藥物，即接種疫苗的同時(shí)補(bǔ)充藥物，這種方式旨在促進(jìn)老年人的免疫系統(tǒng)年輕化，甚至逆轉(zhuǎn)免疫衰老，也能在病毒感染時(shí)更有效的抵抗病毒。

在以上兩種方案中，逆轉(zhuǎn)年齡尤其是逆轉(zhuǎn)免疫衰老的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展。在過(guò)去的20年中，科學(xué)家們找到了一些關(guān)鍵的小分子靶標(biāo)。其中一類抗衰老藥物作用于細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)通路中的蛋白分子mTOR。實(shí)驗(yàn)表明，抑制mTOR的表達(dá)能夠延長(zhǎng)果蠅甚至小鼠的生命。

美國(guó)馬薩諸塞州波士頓的生物技術(shù)公司resTORbio的創(chuàng)始人之一Joan Mannick表示，“mTOR參與眾多的生物調(diào)節(jié)機(jī)制，尤其是人體衰老以及器官功能減退的過(guò)程”。

Mannick在美國(guó)馬薩諸塞州劍橋諾華(Novartis)研究所工作期間，曾于2018年發(fā)表過(guò)一篇關(guān)于mTOR蛋白的研究，試圖回答“降低老年人體內(nèi)mTOR蛋白的含量能否提高老年人免疫系統(tǒng)的功能”這一問(wèn)題。研究中的264名參與者分別接受了低劑量的mTOR抑制劑或安慰劑，六周過(guò)后對(duì)這些參與者當(dāng)年流感病毒的感染率和流感疫苗的作用效果進(jìn)行了跟蹤觀察。發(fā)現(xiàn)接受mTOR抑制劑的老年人群患流感的人數(shù)顯著降低，接種流感疫苗引起的免疫反應(yīng)也更強(qiáng)烈。

另一項(xiàng)研究表明，mTOR抑制劑RTB101能夠增強(qiáng)老年人在冠狀病毒感染后的免疫反應(yīng)，接受mTOR抑制劑的老年人體內(nèi)冠狀病毒的載量更低并且恢復(fù)的更快。目前resTORbio 正在對(duì)養(yǎng)老院的550名65歲以上老年人測(cè)試RTB101對(duì)于新冠病毒感染的預(yù)防或治療作用。

另外至少有四個(gè)科研團(tuán)隊(duì)正在研究雷帕霉素(rapamycin)，另一種更成熟的mTOR抑制劑，對(duì)60歲以上老年人感染新冠的治療作用。

此外，治療二型糖尿病的藥物二甲雙胍(metformin)也有抑制mTOR蛋白活性的作用。來(lái)自中國(guó)和美國(guó)的臨床數(shù)據(jù)均顯示，服用二甲雙胍的糖尿病或肥胖癥病人感染新冠病毒的癥狀更輕，死亡率更低。

美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究員Carolyn Bramante指出，糖尿病人和肥胖癥患者表現(xiàn)的免疫缺陷和老年人極為相似。目前Bramante和他的同事正在展開(kāi)一項(xiàng)有1500人參與的研究，探究服用二甲雙胍是否能預(yù)防新冠病毒的感染或減輕其癥狀。雖然機(jī)制尚不明確，但數(shù)十年的臨床數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍具有很高的安全性，可以用于兒童甚至孕婦，并且成本非常低，這些都是二甲雙胍的優(yōu)勢(shì)所在。

(二)第二個(gè)關(guān)鍵是如何避免引起、或者如何終止慢性炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，用于治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(muscular dystrophy)的抑炎性(anti-inflammatory)藥物losmapimod能夠抑制慢性炎癥反應(yīng)，并且提高機(jī)體在病毒或細(xì)菌入侵時(shí)的響應(yīng)作用。美國(guó)馬薩諸塞州劍橋的一家生物公司募集400名志愿者驗(yàn)證losmapimod對(duì)新冠肺炎患者的治療作用，該藥物或能治療新冠病毒感染后呼吸衰竭等癥狀，從而挽救患者生命。

很多科學(xué)家表示，比起研發(fā)針對(duì)老年人的新冠疫苗，研發(fā)增強(qiáng)老年人免疫功能的藥物更為重要，并且后者更具有普適性，能夠提高流感疫苗、新冠疫苗甚至未來(lái)的其他疫苗對(duì)老年人的保護(hù)效果。深入了解免疫衰老和其調(diào)控機(jī)制，研發(fā)相關(guān)藥物，也對(duì)其他疾病如糖尿病、癌癥的治療有著深遠(yuǎn)的啟示。

總之，疫苗研發(fā)雖然總是有這樣或那樣、已知或未知的困難，但科學(xué)家們一直在努力，相信總會(huì)找到方法。

原文信息：

Cassandra Willyard, Nature vol 586, 15.10.2020

參考信息：

1. Anderson E. J.et al., N. Engl. J. Med., 2020

2. Walsh E. E. etal., Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.08.17.20176651 (2020)

3. Helfand B. K. I. et al., JAMA Intern. Med., 2020

4. Mannick J. B. et al., Sci. Transl. Med., 2020

5. Luo P. et al., Am. J. Trop. Med. Hyg., 2020

6. Bramante, C. et al., Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.19.20135095(2020)

7. Vukmanovic-Stejic M. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2018

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